就在明军云集迪化时，远在胡毡城的帖木儿也根据沙哈鲁的报告作好了应对大明进攻的最坏打算，加紧调兵遣将、扩军备战。
帖木儿帝国幅员辽阔，兵多将广，在河中地区还有十万精锐铁骑，主要用来防范北边的金帐汗国，伊拉克方向也有六万精骑，要防范奥斯曼帝国，都不能轻动。
帖木儿就以河中的两万铁骑为基础，从蒙古、波斯和突厥人中紧急征召了八万人马，成立了十万援东大军，一路进驻伊犁河谷，支援二皇子乌马尔，一路进驻疏勒，支援马黑麻。
沙哈鲁还带回了几个明军俘虏，当面向帖木儿展示了缴获的明军前膛枪和后膛枪的威力，介绍了明军步兵的编成。
帖木儿大为吃惊，明军火器怎么这么强！
他连忙让沙哈鲁招募突厥火枪手，按照明军编制组建了十营步兵火枪手，并从全国征召铁匠，紧急仿制明军火枪。
当然，帖木儿现在不仅面临北边金帐汗国的威胁，还要面临西边奥斯曼突厥苏丹国和叙利亚马穆鲁克势力的威胁。
如果继续和东边的大明死磕，帖木儿汗国将陷入三面作战的困境。所以，帖木儿也派了使者随马黑麻大军，前往明军议和，大不了撕了察合台汗国这块遮羞布，一家一半当抹布。
帖木儿判定，大明与自己远隔万里，不可能举国来战，自己也犯不着举国应敌，大不了双方在天山一带掰掰手腕，根据力量大小，划分一下势力范围就行了。
至于小舅子黑火汗丢了察合台汗国，那只能算他倒霉吧。
十一月初，武定侯郭英和朱大能率领南路大军浩浩荡荡南下西征。
为了确保大能顺利拿下疏勒也就是喀什葛尔，辽王不仅为南路军配备了最好的骑兵和步兵阵容，甚至送给郭英一张太子本来留给自己的空白谕，让他视情招降疏勒周边各部。
因为曾经在疏勒建立喀喇汗国的回鹘人虽然改信了伊斯兰教，但对华夏仍然有相当高的认同感，称中原为桃花石国或秦国，承认中原宋朝为中华正统，为上秦，并谦虚地自称喀喇汗国为下秦，耶律大石曾经建立的西辽为中秦。
行前，辽王私下交代大能，让其在三个月内迅速消灭或打残帖木儿在南疆的势力，无论胜负，三个月后都要迅速撤军。
因为辽王暂时只能给大能提供两个月的粮草，后方也只能再给大能陆陆续续送去一个多月的粮草。时间超过三个月，就必须要考虑撤退。
十一月下旬，朱大能和武定侯郭英带领南路军摧毁了沿途小股帖木儿骑兵的抵抗，顺利进抵南疆重镇龟兹，也就是故唐安西都护府驻地龟兹，与两万帖木儿军展开激战。
龟兹守将马黑麻虽小，只有二十岁，却也是极擅长用兵的主。
他先是坚壁清野，将龟兹的数万回鹘、蒙古、突厥部众及其羊群、粮食尽数西迁，又利用龟兹城坚固的城防抵抗了四、五天的时间，逐步消耗了明军的锐气，最后才乘着黑夜带领五千多人沿着通往伊犁河谷的秘道，钻进了茫茫天山雪山之中。
马黑麻虽然因此冻死冻伤不少人马，但是仍然保存了四千精锐。
因为马黑麻坚壁清野，明军也没能在龟兹获得多少缴获。
可惜的是，朱大能在辽王的提醒下，只在焉耆留下部分兵力，防范帖木儿军从天山以北的伊犁内河谷南下偷袭，但没有防备，龟兹竟然还有一条通向天山以北的秘道。
十二月初，等朱大能带领主力继续西进后，马黑麻又带领四千精锐，从天山山谷中冲了出来，杀了龟兹守城明军一个措手不及，烧毁明军一批辎重。幸亏后面的明军战车营及时赶到，将马黑麻又撵进了天山山谷之中。
随后明军用五十辆战车封锁住天山谷口，马黑麻只好带领三千残兵败将爬冰卧雪，翻越冰川峡谷北上，等到达伊犁河谷东部的达那拉堤草原时，剩下不到两千人，战马尽失。
十二月底，朱大能率领的南路军主力终于到达南疆重镇疏勒附近。此时明军已是人困马乏，干粮用尽。
好在这里的回鹘和葛逻?部落在历史上和中原渊源颇深，曾经建立过和宋朝关系十分友好的喀喇汗王朝，对明军十分友好。
随征的巩昌伯郭骥曾经下过西洋，不仅熟悉回鹘、葛逻?部落的语言，也熟悉他们的宗教习惯，凭着一张三寸不乱之舌，很快和周边的部落首领打成一片，借来一些粮食，让明军站稳了脚跟。
不久，在郭骥的劝说下，回鹘首领阿里和葛逻?首领赛依德亲往明军大营参观。
朱大能先请两位首领重点观看了明军火炮和火枪射击之术，把这些没见过世面的草原首领震得外焦里嫩，当场表示效忠大明。
武定侯乘势拿出辽王提前给的一张空白谕，填上几行字，代表大明皇帝册封阿里为正汗，称阿尔斯兰喀喇可汗，赛依德为副汗，称博格拉喀喇可汗，命令二汗同心同德，协助大明治理安西旧地，共同对抗帖木儿汗国。
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转眼就到了洪武二十六年。
一月份，武定侯郭英和朱大能带领一万出头的明军和三万回鹘、葛逻?联军开始在疏勒周边草原纵横驰骋，先后攻占大小城池近十座，连续斩俘四万帖木儿骑兵。
一月底，明番联军正式进围疏勒。
此时，离辽王给的三个月返程期限也没几天时间了。帖木儿也派四皇子沙哈鲁带领援军到了疏勒。
为了遏制明军的火器优势，沙哈鲁这次专门带来了三千火枪兵和十门大炮，使得疏勒守军一下子有了二十门大炮，四千支火枪。
这些火绳枪和仿制的燧发枪精度虽然没有明军的好，射程也没明军的远，但是集中起来，对明军的杀伤力还是极大的。
由于没有山炮的支援，朱大能率领大军连续几次强攻疏勒，都因城头火力太猛，未能成功，反而遭受重大损失，曾经在张斧手下屡立战功的胡骑营长柴勇也身受重伤。
形势对明越来越不利。
对峙到二月底，大能在疏勒城下已经逾期二十多天，弹药也所剩不多，仍然未能攻下疏勒。
六千京军骑兵自进入西域以来，已经因连续作战或因病减员过半，开始牢骚满腹。他们到西域本是奉旨救援辽王而来，现在辽王已安然无恙，却要继续征战西域。
名义上的南路军总指挥武定侯郭英和他手下两位京军指挥使眼看军心不稳，都劝大能退军。
杀红眼的朱大能决定在疏勒附近筑城，就地坚守待援，非要拿下疏勒不可。